Individuati sottotipi molecolari di
autismo
DIANE
RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XVIII – 27 novembre
2021.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
I disturbi dello spettro dell’autismo (ASD),
causati da alterazioni pervasive dello sviluppo dell’encefalo, sono stati messi
in relazione con un alto numero di alleli di rischio e la loro genetica
continua ad essere studiata intensamente da molte scuole scientifiche e gruppi
di ricerca in tutto il mondo. Sono stati identificati ormai centinaia di geni implicati,
in modi diversi, nella precoce alterazione del piano neurogenetico di sviluppo
delle connessioni sinaptiche e della loro organizzazione, e le ipotesi patogenetiche
attualmente accettate riguardano uno spettro molto ampio di vie molecolari,
supportando la vecchia tesi del nostro presidente e della nostra scuola neuroscientifica
che postula all’origine della categoria nosografica dei disturbi dello spettro
dell’autismo una molteplicità di processi patogenetici differenti, che danno
luogo a esiti accomunati dai tratti clinici dell’autismo, ma da considerare e
studiare nella loro specifica individualità patologica.
Anche se gli autori degli studi che identificano i
geni di rischio e le varianti de novo con perdita di funzione indicano
sempre uno o più passaggi molecolari responsabili della sequenza di eventi all’origine
delle alterazioni, i meccanismi patogenetici nella loro effettiva e completa
espressione non sono ancora conosciuti. E, come si è soliti dire in translational
neuroscience, manca il sostrato molecolare dei disturbi autistici da un
punto di vista “brain to behavior” dei meccanismi patogenetici.
Nasna Nassir della Facoltà di Medicina dell’Università
Medica di Dubai e numerosi colleghi di istituti genetici e clinici canadesi
hanno affrontato specificamente questo problema mediante l’analisi
trascrittomica di singole cellule, che ha consentito loro di identificare dei sub-tipi
molecolari di disturbi dello spettro dell’autismo definiti dall’impatto di varianti
de novo con perdita di funzione sulla regolazione di cellule
gliali.
Lo studio suggerisce una notevole importanza, per la
patogenesi di questi disturbi, di sub-tipi di cellule non neuroniche, e in
particolare di elementi gliali, indicando nuove vie biologiche da
esplorare per comprendere i differenti meccanismi che possono operare disturbando
lo sviluppo cognitivo e affettivo dei bambini che presentano i segni dell’autismo.
(Nasna Nassir et al., Single-cell
transcriptome identifies molecular subtype of autism spectrum disorder impacted
by de novo loss-of-function variants regulating glial cells. Human Genomics – 15 (1): 68, Nov 21, 2021).
La provenienza degli autori è la seguente: College of Medicine, Mohammed Bin Rashid University
of Medicine and Health Sciences, Dubai (UAE); Biomedical Engineering Department,
Mc Gill University, Montreal, QC (Canada); The Centre for Applied Genomics (TCAG),
The Hospital for Sick Children, Toronto, ON (Canada); Genetics and Genome
Biology, Hospital for Sick Children, Toronto, ON (Canada); Molecular Genetics,
University of Toronto, Toronto, ON (Canada); Bioscience Institute, Newcastle
University, Newcastle upon Tyne (Regno Unito).
Prima di esporre
in sintesi i contenuti dello studio qui recensito, si propone un’introduzione
ai disturbi dello spettro dell’autismo tratta da un nostro precedente articolo:
“Il disturbo pervasivo dello
sviluppo cerebrale definito autismo infantile da Leo Kanner nel 1943
costituisce una categoria clinica intrinsecamente disomogenea, accomunata da tre
tipi di manifestazioni presenti in misura più o meno marcata in quelli che attualmente
si definiscono disturbi dello spettro dell’autismo : 1) precoci deficit
comunicativi non causati da specifiche lesioni sensoriali o motorie; 2) mancanza
della spontanea tendenza all’interazione con le persone dell’ambiente e capacità
ridotta di interagire alla richiesta dell’adulto; 3) restrizione del campo di
interesse nel rapporto con l’ambiente e comportamenti stereotipati con atti
ripetitivi e non finalistici.
Anche se negli studi condotti fino
alla fine degli anni Novanta solo il 5-10% dei piccoli pazienti diagnosticati
di disturbo autistico presentava un dimostrabile contributo eziologico
allo sviluppo della sindrome da parte di cause genetiche, mediche o
neurologiche, oggi è chiaro che tratti di tipo autistico possono essere
presenti in condizioni cerebrali fra loro diverse. Costantemente si osservano
condotte di tipo autistico nella sindrome dell’X fragile (FraX), nella sclerosi
tuberosa (ST), in alcuni errori congeniti del metabolismo, in varie anomalie
cromosomiche e in anomalie congenite multiple, ma talvolta anche nella paralisi
cerebrale infantile.
I progressi compiuti nei metodi e
nelle tecniche dell’indagine genetica oggi consentono di riconoscere una
notevole importanza ai fattori genetici. La genetica dell’autismo è complessa,
eterogenea e, nella maggior parte dei casi, poligenica. Attualmente si studiano
i ruoli dell’epistasi, cioè dell’interazione gene-gene, e dell’emergenesi,
cioè delle sinergie fra fattori diversi.
È stata
proposta e adottata per un certo tempo la distinzione tra autismo idiopatico
e disturbi dello spettro dell’autismo, oggi la tendenza clinica prevalente
adotta i criteri del DSM e dell’ICD, anche se è chiaro che alla categoria
basata sulla sindrome di difetto di comunicazione e interazione con stereotipie
motorie non corrisponde un’eziopatogenesi comune e, dunque, alle due categorie cliniche
di disturbo autistico e disturbi dello spettro dell’autismo
corrispondono entità patologiche differenti”[1].
Lo studio di Nasna Nassir e colleghi ha indagato i pattern
di espressione spazio-temporale e per tipo cellulare dei geni implicati nelle
sindromi descritte clinicamente come ASD, integrando i trascrittomi di singole
cellule cerebrali in vasta scala[2] con le
varianti ASD de novo con perdita di funzioni (LOF, da loss of
function) che riguardavano 852 geni su un totale di 40.122 casi.
Da tre distinte regioni del cervello umano in corso
di sviluppo, cioè 1) corteccia anteriore del giro del cingolo, 2) giro
temporale medio, 3) corteccia visiva primaria, i ricercatori hanno identificato
numerosi blocchi di cellule singole, che hanno evidenziato un elevato vincolo
evoluzionistico attraverso l’aumento di esoni critici del cervello e geni pLI.
Questi blocchi si sono mostrati anche significativamente ricchi di varianti
geniche LOF-ASD, che sono altamente attive in termini trascrizionali nelle
regioni del cervello prenatale, quali la corteccia prefrontale dorsolaterale e
la corteccia visiva.
Mappare le varianti geniche LOF-ASD nell’analisi del
trascrittoma di singole cellule di cervello umano e cervello murino, ha consentito
ai ricercatori di rilevare un’abbondanza di tali geni in sottotipi neuronici,
ma soprattutto in sottotipi di cellule gliali, quali astrociti (p ˂
6.4 x 10-11) ed oligodendrociti (p ˂ 1.31 x 10-09).
È emerso che tra i geni ASD ricchi di varianti LOF de
novo patogeniche (come KANK1, PLXNB1) un sottogruppo ha una regolazione
trascrizionale ristretta a tipi cellulari non neuronici altamente conservati in
termini evoluzionistici. Questa associazione suggerisce fortemente la partecipazione
dei sottotipi di cellule gliali alla patogenesi dei disturbi
dello spettro dell’autismo e indica la necessità di esplorare nuove vie patogenetiche
seguendo questa nuova indicazione.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione
“NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane Richmond
BM&L-27 novembre
2021
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